陳小芬課題組在《Nature Communications》上揭示阿爾茨海默病治療的新思路

3月25日,廈門大學神經科學研究所暨福建省神經退行性疾病及衰老研究重點實驗室陳小芬教授課題組與美國Mayo clinic卜國軍教授等單位合作,在阿爾茨海默病的發病機制與靶向治療研究上取得重要突破,相關成果“Soluble TREM2 ameliorates pathological phenotypes by modulating microglial functions in an Alzheimer’s disease model”發表于《Nature Communications》上(Nat. Commun. 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-09118-9)。




阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease, AD)是一種以漸進性認知功能喪失為主要特征的神經退行性疾病,是最為常見的老年癡呆類型。隨著全球人口老齡化的加劇,AD正在成為二十一世紀最大的疾病之一。目前臨床上尚缺乏有效的AD治愈方法或藥物,因此尋找新的AD藥物靶點并研制靶向藥物具有重要的經濟和社會意義。髓樣細胞觸發性受體-2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2)是近年來新發現的AD風險基因,其編碼區突變R47H可使晚發型AD的發病風險增加3倍左右,與AD的頭號風險因子——APOE4的風險性相當??扇苄訲REM2(Soluble TREM2,sTREM2)是TREM2全長蛋白經由ADAM家族蛋白酶切割所產生,一系列的臨床數據表明AD病人腦脊液中的sTREM2蛋白水平與AD進程密切相關,提示sTREM2可能參與調控AD的發生與發展。該研究通過腺相關病毒(adenovirus-associated virus,AAV)介導的sTREM2過表達或直接通過sTREM2重組蛋白的腦立體定位注射兩種方法,研究sTREM2在AD小鼠模型中發揮的作用。研究發現在AD小鼠模型中,sTREM2能夠有效誘導小膠質細胞的增殖、遷移并聚集在Aβ斑塊周圍。進一步地,sTREM2顯著增強小膠質細胞對淀粉樣斑塊的吞噬和降解功能。最終,sTREM2顯著減少神經營養不良的數量,改善AD小鼠受損的神經突觸可塑性,并顯著提升AD小鼠的學習與記憶能力。進一步的研究還發現:小膠質細胞剔除的小鼠模型中,sTREM2喪失對AD病理的改善作用,從而闡明小膠質細胞是介導sTREM2功能發揮不可或缺的細胞類型。

sTREM2通過調控小膠質細胞功能,顯著改善AD相關的病理

(Nature Communications 2019, DOI: 10.1038/s41467-019-09118-9)

該研究首次揭示sTREM2在AD中具有重要的保護功能,提出sTREM2或可用于AD治療的新觀點,同時也進一步佐證了小膠質細胞在AD治療中的核心作用,研究為AD等神經退行性疾病的防治開辟了新思路、提供了新靶點。廈門大學醫學院博士后鐘力和碩士研究生徐穎為論文共同第一作者,陳小芬教授和卜國軍教授為該論文的共同通訊作者。廈門大學的文磊、孫灝、卓仁恭等教授和美國Sanford-Burnham-Prebys醫學研究所的許華曦教授共同參與了該項目的研究。該工作得到國家自然科學基金、廈門大學校長基金、廣東省自然科學杰出青年基金、美國阿爾茨海默氏癥協會基金和中國博士后科學基金等的資助。

陳小芬教授團隊長期從事AD發病機制與靶向治療研究,近年來圍繞TREM2這一重要的AD風險基因開展系統性、原創性的研究工作,取得了一系列重要突破,研究成果發表于《Nature Communications》、《The Journal of Experimental Medicine》、《Molecular Neurodegeneration》、《Journal of Neuroscience》、《The Journal of Biological Chemistry》等國際期刊。

論文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41467-019-09118-9

(神經科學研究所)


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